MDS概述

• 定义：克隆性造血肿瘤，特征为无效造血、外周血细胞减少，约30%风险转化为急性髓系白血病
• 染色体异常检出率：初发MDS为40%-45%，细胞毒性治疗后MDS（MDS-pCT）可达80%
• 细胞遗传学价值：是诊断、预后评估、治疗选择的核心依据，诊断时必须完善骨髓核型分析，核型检测失败、核型结果存疑、克隆性评估、TP53双等位改变评估时需加做FISH或等效技术

MDS分类与细胞遗传学特征

成人初发MDS

WHO-HAEM5分类相关细胞遗传学要点

• 含2类细胞遗传学定义的MDS亚型
  • 低原始细胞伴孤立5q缺失MDS（MDS-5q）：骨髓原始细胞<5%、外周血<2%，del(5q)单独存在或伴1种除-7/del(7q)外的其他染色体异常，无多击TP53异常
  • 双等位TP53失活MDS（MDS-biTP53）：骨髓原始细胞<20%，常为复杂核型伴17p缺失，存在2种及以上TP53突变，或1种突变合并TP53拷贝数丢失/拷贝中性杂合性缺失
• 形态学定义亚型：低原始细胞MDS、增生低下MDS、原始细胞增多MDS，均需排除上述细胞遗传学定义亚型的核型特征
• MDS与AML分界：骨髓原始细胞20%为界，存在AML定义遗传学异常时除外

ICC-2022分类相关细胞遗传学要点

• 细胞遗传学定义亚型
  • del(5q)型MDS：骨髓原始细胞<5%、外周血<2%，del(5q)伴最多1种除-7/del(7q)外的额外异常，无多击TP53异常
  • 突变型TP53 MDS：骨髓原始细胞0-9%，常为复杂核型伴del(17p)，存在多击TP53突变，或TP53突变（VAF>10%）合并含del(17p)的复杂核型
  • 突变型TP53 MDS/AML：骨髓原始细胞10-19%，存在任意VAF>10%的体细胞TP53突变
• 无发育不良的细胞减少患者，存在del(5q)、7号染色体异常（-7/del(7q)）或复杂核型即可诊断MDS
• MDS与AML分界：骨髓原始细胞10%-19%定义为MDS/AML，儿童MDS除外

儿童MDS（cMDS）

• 排除幼年型粒单核细胞白血病、唐氏综合征相关髓系白血病、伴AML定义遗传学异常的白血病
• 分类：WHO-HAEM5分为低原始细胞cMDS（骨髓原始细胞<5%、外周血<2%）、原始细胞增多cMDS（骨髓原始细胞5%-19%、外周血2%-19%）；ICC-2022原始细胞增多cMDS定义为骨髓原始细胞10%-19%
• 核型特征：低原始细胞cMDS核型异常率66%，以-7/del(7q)（30%-49%）、8三体（9%）为主，del(5q)罕见；原始细胞增多cMDS常出现含3种异常的复杂核型、单体核型
• 预后相关：-7/del(7q)、复杂核型提示AML转化风险升高，8三体、正常核型病程较惰性；需注意排查GATA2、SAMD9/SAMD9L等胚系易感变异

细胞毒性治疗后MDS（MDS-pCT）

• 定义：化疗/放疗后出现的MDS，属于治疗相关髓系肿瘤，排除意义未明克隆性血细胞减少
• 核型特征：90%以上为高危核型，以5号、7号染色体异常、复杂核型为主，多数合并TP53突变
• 预后：整体预后差，双等位（多击）TP53异常者预后更差，少部分伴PPM1D、DNA损伤应答基因突变患者需排查胚系易感因素

预后评分系统与细胞遗传学

IPSS-R（修订版国际预后评分系统）

• 纳入指标：骨髓原始细胞比例、血细胞减少情况、细胞遗传学异常
• 细胞遗传学预后分层
  • 极好：-Y、del(11q)，中位生存期5.4年
  • 好：正常核型、del(5q)孤立或伴1种其他异常、del(12p)、del(20q)，中位生存期4.8年
  • 中等：del(7q)、i(17q)、+8、+19、+21、任意单个或双独立克隆（不含del(5q)或-7/del(7q)），中位生存期2.7年
  • 差：3q异常、-7、含-7/del(7q)的双异常、3种异常的复杂核型，中位生存期1.5年
  • 极差：>3种异常的复杂核型，中位生存期0.7年
• 可应用于MDS-pCT的预后评估

IPSS-M（分子版国际预后评分系统）

• 纳入指标：临床变量（骨髓原始细胞、血小板计数、血红蛋白）、IPSS-R细胞遗传学评分、预后基因突变、突变基因数量
• 不良预后权重最高的为多击TP53突变，仅SF3B1无特定共突变且无del(5q)时提示预后良好

常见细胞遗传学异常特征

5号染色体异常（del(5q)）

• 发生率：初发成人MDS 10%-15%，MDS-pCT 40%，儿童MDS 1%-2%
• 分型相关
  • 孤立del(5q)或伴1种非-7/del(7q)额外异常、无多击TP53时，对应WHO-HAEM5 MDS-5q或ICC del(5q)型MDS，远端缺失区域5q32-5q33.2为特征
  • 伴7号染色体异常、多击TP53异常或更高原始细胞计数时，归为其他MDS亚型，近端缺失区域5q31.2-5q31.3多见，提示预后差
• 预后与治疗：孤立del(5q)预后好、AML转化风险低，可使用来那度胺治疗；伴额外异常者来那度胺应答率降低，合并TP53突变者耐药

7号染色体异常（-7/del(7q)）

• 发生率：初发成人MDS 5%-10%，MDS-pCT 40%，儿童MDS 30%-40%
• 伴随异常：常合并+21、del(5q)、+8、inv(3)、del(12p)、11q23重排、del(17p)/TP53异常、复杂核型
• 预后：孤立del(7q)为IPSS-R中等预后，-7或del(7q)合并额外异常/3q26/MECOM异常时预后差，高危患者可从阿扎胞苷治疗获益

17号染色体异常

• 异常类型：包括del(17p)、17号单体、等臂染色体i(17q)，原发MDS中占2%-5%，治疗相关MDS中占30%，孤立i(17q)约占1%
• 分子特征：断裂点均位于TP53基因（17p13.1）近端，常伴随其他染色体异常，以5、7号染色体异常最常见
  • 整体伴发突变：除TP53外，TET2（15%）、DNMT3A（11%）、ASXL1和SF3B1（均7%）
  • 孤立i(17q)突变：SETBP1（69%）、ASXL1（67%）、SRSF2（63%）
• 临床意义
  • 双等位TP53异常（MDS-biTP53）：定义为≥2个TP53突变、或单突变伴另一个等位基因缺失、或突变伴cnLOH，优先级高于MDS-5q和MDS-SF3B1分型
  • 风险分层：孤立i(17q)为IPSS-R中危，多打击TP53异常为IPSS-R极高危，治疗可参考AML方案，靶向p53突变药物处于临床研究阶段

del(20q)

• 流行病学：占MDS的3.6%-7%，单独存在且无足够形态学发育异常时不能诊断MDS
• 分子特征：为20q11到20q13的中间缺失，关键缺失区包含MYBL2、TP53RK等基因，33.3%病例伴随ASXL1基因缺失
  • 伴发突变：U2AF1和SRSF2（均20%）、ASXL1（16.3%）、RUNX1（9%）、SF3B1（5%）
• 临床意义：孤立del(20q)为IPSS-R低危，2年总生存率85%，进展为ider(20q)时预后较差

平衡易位异常

3q染色体异常（含inv(3)/t(3;3)）

• 流行病学：占MDS的2%-4%，常见MECOM重排类型为inv(3)(q21q26)、t(3;3)(q21;q26)，也包括t(3;21)、t(3;12)等少见类型
• 分子特征：GATA2增强子靠近MECOM基因导致MECOM过表达、GATA2单倍体不足，30%-50%患者伴随其他染色体异常，以7号单体/del(7q)最常见
  • 伴发突变：SF3B1（28%）、NRAS（24%）、PTPN11（22%）等
• 临床意义：预后不良，WHO-HAEM5中即使原始细胞<20%也可定义为MECOM重排AML

其他易位

• 流行病学：占MDS的2%-9%，常见类型如der(1;7)(q10;p10)，断裂点包括1q10、3q21等
• 临床意义：孤立的非3q平衡易位为IPSS-R中危，伴随复杂核型时更具侵袭性，部分易位（如t(11;16)、t(3;21)）提示治疗相关MDS

数目异常

8号三体（+8）

• 流行病学：孤立+8占原发MDS的5%-13%，亚洲人群更常见，单独存在且无足够形态学发育异常时不能诊断MDS
• 分子特征：可作为生殖系嵌合体出现，白塞病患者中发生率更高，疾病发生晚期出现
  • 伴发突变：ASXL1、U2AF1、TP53等
• 临床意义：总生存数据存在异质性，对免疫抑制治疗应答率可达67%

11号三体（+11）

• 流行病学：孤立+11占MDS的0.2%-0.3%，50%患者伴随KMT2A部分串联重复
• 临床意义：IPSS-R归为中危，但疾病侵袭性强，中位5个月内69%患者进展为继发性AML

13号三体（+13）

• 临床特征：多为孤立异常，常见于进展期MDS，伴随原始细胞增多、全血细胞减少、粒系发育异常
• 临床意义：IPSS-R归为中危，但预后差，中位生存期6-12个月，去甲基化药物可能无效，高剂量来那度胺可作为选择

14号三体/等臂14q

• 临床特征：极罕见，多见于老年男性MDS/慢性粒单核细胞白血病患者，为疾病早期事件，细胞克隆遗传稳定
• 临床意义：IPSS-R中危，白血病转化率低

19号三体（+19）

• 临床特征：孤立+19极罕见，多数伴随复杂核型
• 临床意义：IPSS-R中危

21号三体（+21）

• 临床特征：孤立+21占MDS的0.3%-0.8%，患者常表现为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少，中位原始细胞占6%，多为高危MDS
• 临床意义：IPSS-R归为中危，实际更符合高危组特征

21号单体（-21）

• 临床特征：罕见于MDS，更常见于AML
• 临床意义：孤立-21预后数据不足，归为IPSS-R中危，<3个分裂相中发现时需用FISH等技术验证

其他染色体异常

• del(9q)：在MDS中少见，不再属于MDS定义性细胞遗传学异常，常伴TET2突变
• del(11q)：成人MDS发生率0.6%-3%，常见11q23.2缺失，累及ATM、KMT2A等基因，常伴SF3B1、ASXL1突变，半数合并额外异常，与-7/del(7q)、3q26异常互斥
• 12p13异常
  • del(12p)：发生率0.6%-7.6%，常为隐匿性，可合并复杂核型、-7，多累及ETV6基因
  • 12p13结构重排：发生率<2%，累及ETV6，孤立异常为中等预后
• -13/del(13q)：少见，IPSS-R归为中等预后，部分孤立del(13q)患者治疗反应好

性染色体异常

Y染色体丢失、X染色体丢失

• 临床特征：获得性Y染色体丢失为年龄相关事件，孤立-Y占MDS的10%，患病风险升高3.8倍；-Y细胞比例≥75%提示为疾病相关克隆，伴随+15时为良性
  • 女性孤立-X占MDS的0.2%-0.3%，特纳综合征的X丢失为体质性异常，不增加MDS患病风险
• 临床意义：孤立-Y为IPSS-R极低危，孤立-X为IPSS-R中危

idic(X)(q13)

• 临床特征：占MDS的1%，多见于老年女性，常为唯一异常，提示为疾病早期事件，多数患者存在≥1系发育异常
  • 伴发突变：TET2（74%）、SRSF2（68%）、ASXL1（47%），半数患者存在TET2双等位失活
• 临床意义：IPSS-R中危，既往分类中血细胞减少无形态学发育异常时，检出该异常即可诊断MDS

t(X;20)(q13;q13.3)

• 临床特征：仅见于女性髓系肿瘤患者，多为MDS，X失活扩散至20q区域导致该区域抑癌基因功能缺失

复杂核型

• 定义：≥3种染色体异常为复杂核型（CK），>3种为极高复杂核型，原发MDS中占10%（CK）和7%（极高CK），治疗相关MDS中30%-45%为CK，多数为极高CK
• 分子特征：约55%CK患者携带TP53突变，86%≥5种异常的极高CK患者存在TP53突变，多伴随多打击TP53异常
• 临床意义：CK为IPSS-R细胞遗传学高危，极高CK为极高危；ICC-2022中，无TP53位点LOH信息时，CK背景下的单个TP53突变等同于多打击TP53

意义未明异常

• 仅检出+8、del(20q)、-Y，无足够形态学发育异常时不能诊断MDS，属于意义未明克隆性血细胞减少（CCUS）
• 15号三体作为唯一异常或伴随-Y时，更倾向与MDS相关

分子异常

• 两种MDS分型由基因变异定义：SF3B1突变型、多打击TP53突变型
• 主要突变和细胞遗传学异常共同纳入IPSS-M预后评分

染色体异常检测技术及规范

核型分析

• 为MDS诊断必做项目，优先使用骨髓标本，存在纤维化且外周血有原始/幼稚髓系细胞时可使用外周血
• 至少分析20个分裂相，核型失败时需重新取样，反复失败可使用FISH、染色体微阵列等技术替代，结果需按照最新ISCN规范报告

FISH

• 为核型分析的补充技术，适用场景
  • 核型怀疑存在细微异常，需确认MDS相关位点受累、明确断裂点
  • 评估<2个分裂相中检出的异常（染色体丢失为<3个）的克隆性
  • 与细胞学提示结果不符
  • 检测TP53缺失以评估双等位异常，尤其测序提示单/双等位异常时
• 探针要求：使用双/三色探针，包含靶区域探针和同一染色体对照探针，推荐TP53缺失阈值为5%阳性核

其他分子技术

• 比较基因组杂交/单核苷酸多态性阵列（CGH/SNP阵列）：可检测CNV和cnLOH，适合核型失败的标本，平衡易位无法检出，敏感性20%
• 高通量测序（NGS）：靶向基因 panel 敏感性1%，可检测单核苷酸变异，用于MDS分型和IPSS-M评分
• 光学基因组图谱（OGM）：34%病例可提供核型之外的额外信息，21%病例改变细胞遗传学评分，17%改变IPSS-R风险分层，可减少FISH使用

总体诊疗规范

• 骨髓核型为必做项目，FISH作为补充用于核型失败或信息不足的情况
• 多打击TP53异常需明确：已检出≥2种TP53异常、或CK背景下单个TP53突变可直接判定，否则需行TP53 FISH或其他技术检测
• 诊断报告时限：MDS伴原始细胞增多型14天内出具，其余类型21天内出具